Prudence oblige: L’emploi des statines chez les femmes

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Harriet G. Rosenberg et Danielle Allard
D’Action pour la protection de la santé des femmes

Les statines sont une classe de médicaments sur ordonnance conçus pour faire baisser le taux de cholestérol. Les principales statines sont le Lipitor (nom générique de l’atorvastatine), le Crestor (rosuvastatine), le Mevacor (lovastatine), le Pravacol (pravastatine), le Zocor (simvastatine) et le Lescol (fluvastatine).

La prescription de ces médicaments est justifiée par l’hypothèse du cholestérol, selon laquelle les médicaments capables de faire baisser le taux de cholestérol total (TC) ou celui de cholestérol LDL (souvent appelé « mauvais » cholestérol) ou bien de faire monter le taux de cholestérol LHD (« bon » cholestérol) préviendront les cardiopathies. La mesure de la baisse de cholestérol est ce qu’on appelle un « substitut de paramètre », ce qui est différent de la mesure des paramètres mesurables objectifs de la diminution des cardiopathies ou des décès en raison de ces maladies. Souvent, le fait d’avoir du cholestérol est quasiment perçu comme un problème de santé. Toutefois, celui-ci assure de nombreuses fonctions vitales dans le corps : il maintient la structure de la paroi cellulaire, est essentiel à la synthèse des hormones et de la vitamine D, à la production du sel biliaire et à la digestion, aux fonctions cérébrales et neuronales. Vital au développement du fœtus, c’est également un composant essentiel du lait maternel.

Au cours des 20 dernières années, une classe de médicaments capables de faire baisser le taux de cholestérol, les statines, sont devenus les produits pharmaceutiques les plus largement prescrits au monde. Au Canada, les femmes représentent la moitié des trois millions de personnes prenant des statines chaque jour.

Harriet Rosenberg et Danielle Allard, chercheuses à Action pour la protection de la santé des femmes (APSF), ont récemment étudié l’efficacité et la sécurité des statines pour les femmes du Canada. Cherchant sur quelles données s’appuie l’emploi de cette classe de médicaments fréquemment prescrits, elles ont trouvé que la prudence s’impose.

En 2006, 23,6 millions de prescriptions de statines, s’élevant à un montant de 2 milliards de dollars, ont été délivrées au Canada. Pour 2007, on prévoyait une augmentation des ventes de statines s’accompagnant de gains mondiaux allant de 30 à 33 milliards de dollars (USD). Enfin, le Lipitor est le produit pharmaceutique le plus vendu au Canada; ses ventes mondiales ont atteint 12,9 milliards de dollars (USD) en 2005.

Dans leur rapport, Prudence oblige : l’emploi des statines chez les femmes, Rosenberg et Allard examinent attentivement les preuves existantes sur lesquelles se fonde l’utilisation  des statines et discutent des données de recherche qui remettent en question l’hypothèse du cholestérol (voir encadré), en particulier chez les femmes.

Les cardiopathies se manifestent de manières très différentes chez les hommes et les femmes. Ces dernières présentant des symptômes différents, moins susceptibles d’être reconnus, il est par conséquent possible qu’elles ne reçoivent pas de soins d’urgence en temps opportun; le risque de mortalité, après un infarctus, est donc en général plus élevé parmi elles. Cela est particulièrement vrai pour les jeunes femmes. Les cardiopathies sont souvent décrites comme la principale cause de mortalité chez les femmes, mais cela n’est vrai que pour celles de plus de 80 ans : les femmes âgées de 30 à 79 ans mourront fort probablement d’un cancer. Les hommes, en revanche, sont bien plus susceptibles d’être victimes, plus jeunes, de cardiopathies et d’un accident cérébral vasculaire. Chez les femmes, le taux de mortalité attribuable aux cardiopathies ne représente actuellement que la moitié de celui des hommes.

Dans un passé récent, ces différences étaient expliquées par des théories sur les variations hormonales entre les hommes et les femmes – théories qui ont conduit à la prescription répandue de l’hormonothérapie aux femmes en ménopause, afin de les protéger des cardiopathies. Toutefois, en 2002, l’innovante Women’s Health Initiative [Initiative pour la santé des femmes] a testé cette hypothèse et constaté que le contraire était vrai; plus récemment encore, des preuves supplémentaires ont associé l’hormonothérapie à un risque accru de cancer du sein.

Les facteurs de risque associés aux cardiopathies sont nombreux, notamment le tabagisme, le régime alimentaire, la pauvreté et l’exposition aux polluants de l’environnement; ils sont modifiables. Toutefois, le cholestérol est devenu le risque le plus important et le plus redouté, peut-être parce que c’est le seul pouvant être commodément traité en prenant un comprimé.

La première statine a été le Mevacor, fabriqué par Merck et officiellement approuvé en 1987, parce qu’il réduisait le taux de cholestérol chez les personnes atteintes d’une affection rare, l’hypercholestérolémie familiale. Depuis lors, son utilisation s’est largement étendue à de plus grandes populations, à mesure que baissaient les niveaux de cholestérol cibles. Six autres statines ont été approuvées pour la vente, au Canada; l’une d’elles, le Baycol, a été volontairement retirée du marché en 2001, après avoir été associée à 50 décès, au moins, survenus dans le monde entier et provoqués par un désordre musculaire grave et potentiellement fatal.

L’une des revues les plus approfondies portant sur les femmes et les essais cliniques de statines a été entreprise en 2004, par Walsh et Pignone. Ces derniers ont évalué les données de tous les essais cliniques significatifs de médicaments hypocholestérolémiants (tant les préparations à base de statine que celles sans) sur les femmes. La revue de plus de 1500 articles les a amenés à conclure que, chez les femmes ne souffrant pas de cardiopathie, la réduction de la cholestérolémie ne fait pas baisser le taux de mortalité ou de mortalité totale. Ils ont également remarqué qu’il n’existe pas suffisamment de preuves pour savoir si elle réduit le nombre de crises cardiaques ou d’attaques non mortelles.

L’analyse effectuée à l’Université de la Colombie-Britannique par des chercheurs de la Therapeutics Initiative, dans laquelle 10 990 femmes en tout ont été examinées, n’a pas permis d’établir la preuve que la thérapie aux statines réduisait l’incidence des problèmes coronariens chez les femmes ne souffrant pas de cardiopathie.

De plus, un aperçu récemment publié dans la revue médicale The Lancet en 2007 (et cité dans Our Bodies Ourselves: Menopause) a également mis l’accent sur le fait qu’aucun essai clinique n’a montré le bienfait de la thérapie aux statines, pour les femmes ne souffrant pas déjà de cardiopathie ou de diabète. Les chercheurs remettent en question ce qui justifie les directives d’utilisation des statines chez cette importante population de femmes (75 % des utilisatrices), directives fondées sur une recherche que même leurs auteurs qualifient de « déficiente en général » en ce qui concerne les femmes, et extrapolée des données relatives aux hommes.

D’après l’enquête de Walsh et Pignone, il a été prouvé que l’utilisation des statines réduisait l’incidence des problèmes et décès coronariens, mais pas le taux de mortalité global, chez les femmes souffrant de problèmes cardiaques préexistants. Cela est inquiétant puisqu’un déclin de décès coronariens semble avoir été inversé par un nombre égal ou même par une augmentation des décès dus à d’autres causes. Les chercheurs n’ont pas été en mesure d’étudier l’ensemble de cette question car, pour beaucoup des essais, seules les données relatives aux décès dus à une cardiopathie sont publiées, et non les décès d’autres origines, ce qui rend impossible une analyse plus détaillée.

Une revue différente, examinant trois essais dans lesquels les femmes souffrant de problèmes cardiaques préexistants sont représentées, a montré une réduction des problèmes cardiaques de seulement 0,8 % par an sur une période de cinq ans, chez les femmes, et aucun déclin des taux de mortalité globale.

Au cours des deux dernières décennies, aux États-Unis et au Canada, les lignes directrices ont recommandé la thérapie aux statines, pour des populations toujours plus importantes; mais les chercheurs ont remis en question les données scientifiques sous-tendant l’hypothèse selon laquelle « moins, c’est mieux ». Les critiques ont fait ressortir que les directives d’utilisation de préparations à base de statines, chez les femmes, sont peu consistantes. Ils expriment, en outre, leur inquiétude quant à un possible conflit d’intérêt, susceptible de biaiser les recommandations des rédacteurs des lignes directrices – dont la majorité ont des liens financiers avec les fabricants de statines.

Des préoccupations concernant l’innocuité
Les statines ont été décrites comme étant « tellement sans danger qu’il en faudrait dans l’eau potable ». Il est pourtant on ne peut plus difficile d’évaluer l’innocuité de la thérapie aux statines pour les femmes, faute d’analyse tenant compte des différences entre les sexes en recherche. De plus, toutes les données relatives aux réactions indésirables graves observées n’ont été publiées que pour deux des 14 principaux essais de préparations à base de statines, en dépit des demandes répétées des chercheurs. Il est urgent d’accéder à ces données non publiées, afin d’évaluer totalement les risques, de même que les bienfaits, de ce type de médicament.

Il existe de nombreux groupes en ligne d’ex-utilisatrices de statines et de leurs partenaires, décrivant des expériences de déficience cognitive et mémorielle, notamment l’amnésie, des épisodes dépressifs, des problèmes d’humeur, une irritabilité particulièrement exacerbée, des cas de neuropathie périphérique, des douleurs musculaires et une intolérance à l'exercice, de la faiblesse et de la fatigue, des problèmes de glycémie, ainsi que la mise en évidence de conditions génétiques sous-jacentes (p. ex. la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique) qui sont invalidantes ou marquent à vie.

Depuis 2004, Beatrice Golomb, Ph.D. et ses collègues de l’Université de Californie (San Diego) réunissent de l’information sur les problèmes en relation avec les statines, notamment l’amnésie, l’humeur et le comportement violent ou agressif. Leur travail a permit d’établir des associations entre le comportement agressif et l’utilisation de statines, qui n’avaient pas été vues lors des essais cliniques. Leur recherche les a amenés à la conclusion que certaines utilisatrices de statines ayant des problèmes d’humeur et de mémoire souffraient également de problèmes et de faiblesse musculaires, ce qui affectait leur aptitude à entreprendre des programmes d’exercices à efficacité éprouvée dans la prévention des maladies de cœur. Ils ont estimé que, alors que les essais cliniques peuvent faire état de 1 % à 7 % de patientes ayant des réactions indésirables à ces médicaments, le nombre des réactions indésirables à l’utilisation des statines pouvaient s’approcher de 15 %.

Il existe une autre préoccupation pour les femmes - l’insuffisance de recherches sur l’inquiétante association entre l’exposition aux statines et le cancer du sein. En plus d’antécédents d’association entre les hypocholestérolémiants et le cancer, deux essais sur les statines ont montré une augmentation statistiquement significative du cancer du sein. En outre, un aperçu de cinq essais, dans lesquels était examiné le risque de cancer du sein, ont montré un excédent non statistiquement significatif de 33 % de cancers du sein chez les femmes exposées aux statines, par rapport à celles prenant des placebos. Des recherches complémentaires sont nécessaires, afin d’évaluer l’effet à long terme de l’utilisation des statines et sa relation avec le cancer du sein et d’autres cancers. La recherche orientée sur la double exposition aux statines et à l’hormonothérapie des femmes en ménopause est particulièrement préoccupante. Le peu de recherches existant actuellement sur la combinaison des statines avec l’hormonothérapie ont montré un risque élevé de cancer du sein.
Dans Prudence oblige : l’emploi des statines chez les femmes, Rosenberg et Allard ont évalué l’impact de l’utilisation des statines chez les femmes, en partant de l’hypothèse que, si on prescrit un médicament à une femme pour prévenir les maladies de cœur, les raisons de le faire doivent s’appuyer sur des données de la plus haute qualité et des plus crédibles possible. Il faut disposer de la preuve solide du bienfait par rapport au danger et de l’analyse minutieuse de tout effet indésirable grave pouvant survenir dans l’immédiat, après des années ou des décennies d’utilisation ou bien lorsque le médicament est pris en combinaison avec d’autres, communément prescrits aux femmes.

En d’autres termes, une Canadienne devrait pouvoir prendre un comprimé, en ayant la certitude que ses bienfaits et son innocuité ont été testés sur une femme comme elle et qu’elle est très susceptible d’en tirer un bienfait évident pour sa santé et sa longévité.

Ces auteures déclarent que, en ce qui concerne l’utilisation des statines, ces attentes n’ont pas été satisfaites. Elles ont plutôt découvert un modèle de surestimation du bienfait et de sous-estimation de la nocivité – en bref, la prudence s’impose.

Harriet G. Rosenberg, Ph.D., est professeure agrégée au programme santé et société de l’Université York, où elle mène des recherches sur les femmes et la santé. Danielle Allard est doctorante à la faculté des études sur l’information de l’Université de Toronto. Elle est adjointe à la recherche à Action pour la protection de la santé des femmes.

Le rapport complet, Prudence oblige : l’emploi des statines chez les femmes, se trouve sur le site Web d’Action pour la protection de la santé des femmes : www.whp-apsf.ca